吸煙（尼古丁攝入）是世界上最為常見的成癮行為。近十年內，全球每年因吸煙而導致的死亡人數達到了800萬，是造成成年人死亡的主要風險因素之一。而吸煙習慣的養成最有可能發生在青春期階段。已有證據表明，青少年早期的吸煙行為與精神疾病風險增加和較差的認知功能有關，這可能是由于吸煙對大腦發育的影響造成的。

目前，成癮行為的治療有效率僅為30%左右，但從物質使用開始到嚴重的成癮行為之間有很長的潛伏期，這為可能的臨床干預提供了重要的時間窗口。然而當前主流的醫療策略都忽略了這群數量巨大的預成癮人群（Preaddiction）。因此，為了緩解成癮行為帶來的巨大的公共衛生負擔，人們亟需進一步了解早期物質使用行為起始和維持的神經生物學基礎。

2023年8月15日，復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰、賈天野、Trevor Robbins 等在 Nature Communications 期刊發表了題為：Association between vmPFC gray matter volume and smoking initiation in adolescents 的研究論文，該研究對吸煙行為形成的早期神經機制進行了深度解析。

這項研究揭示了青少年中左右兩側腹內側前額葉皮層在吸煙行為起始和早期行為強化階段不同的神經機制，為成癮行為的神經起源提供了重要證據，同時也表明了前額葉皮層在物質使用發展到成癮行為的過程中發揮著關鍵的強化作用，也為進一步研究成癮行為早期預防和臨床干預策略提供了重要啟示。

研究團隊利用IMAGEN項目在英國、德國、法國和愛爾蘭的四個歐洲國家的青少年縱向隨訪影像遺傳學數據，通過群體分層、交叉滯后檢驗、孟德爾隨機因果推斷等研究手段揭示了吸煙和大腦發育之間潛在的因果關系。

圖1. IMAGEN數據與群體分層框架

該研究包含了807名健康的14歲（基線）青少年，并對他們進行了行為問卷、腦影像和血液的收集，又分別在19、23歲對他們進行了行為問卷和腦影像的隨訪。研究表明，無論是在14歲基線時，還是在這之后（19歲）才有吸煙經驗的個體，其左腹內側前額葉皮層（left ventromedial prefrontal cortex，LvmPFC）灰質在14歲時都相較一直未吸煙人群具有明顯的降低。并且，在19歲才開始吸煙的人群中，其14歲時的左腹內側前額葉皮層的灰質體積就可以預測其未來19歲時的吸煙頻率，這一結果預示著大腦灰質體積對于吸煙行為可能存在因果性的影響。

此外，有過吸煙經驗的個體在右腹內側前額葉皮層（right ventromedial prefrontal cortex，RvmPFC）呈現出更快的灰質喪失（即灰質下降的速度超過了未吸煙的個體）。而19歲才有吸煙經歷的青少年，其在14歲時的右腹內側前額葉皮層的灰質水平與從未吸煙的個體相似。這表明右腹內側前額葉皮層的灰質快速減少只在開始吸煙后才會開始，這顯著有別于前面左腹內側前額葉皮層的結果。進一步的，上述現象也在最新采集的23歲時的追蹤數據中獲得了驗證，因此吸煙可能對右腹內側前額葉的功能和結構產生了某種影響。

圖2. 左右側腹內側前額葉皮層對吸煙行為有不同影響

隨后研究人員針對左右側腹內側前額葉皮層在吸煙行為中展現出的不同影響進行了神經行為學機制的探究。結果顯示，左腹內側前額葉皮層的灰質減少與新奇尋求，尤其是違規行為有關，而右腹內側前額葉皮層的灰質體積減少只與快感尋求有關。進一步的交叉滯后檢驗和孟德爾隨機化分析，確定了一條潛在的神經行為因果鏈——左腹內側前額葉→違規行為→成癮行為。因此，左腹內側前額葉的灰質體積可能是一種青少年時期特有的“可遺傳的生物學標志物”，其灰質的減少可能引起“解抑作用”，即由于受限的考慮后果的能力而產生沖動、違規等行為，進而增加青少年時期的吸煙風險。

同時，研究人員也強調，右腹內側前額葉皮層灰質的加速減少以及其與快感尋求的相關性僅發生在吸煙行為開始之后，這可能是通過影響“愉悅動機”來增強對快感享樂的尋求，從而削弱個體對于吸煙行為的控制，并進而長期維持吸煙行為（甚至成癮）的一條重要的強化通路。總體來說，該研究找到了一個從尼古丁早期使用，到發展為長期使用甚至成癮行為的潛在神經行為學機制。

圖3. 從物質使用起始發展為長期使用甚至成癮行為的潛在神經行為學機制

這項研究揭示了青少年中左右兩側腹內側前額葉皮層在吸煙行為起始和早期行為強化階段不同的神經機制，為成癮行為的神經起源提供了重要證據，同時也表明了前額葉皮層在物質使用發展到成癮行為的過程中發揮著關鍵的強化作用，也為進一步研究成癮行為早期預防和臨床干預策略提供了重要啟示。

復旦大學類腦智能科學與技術研究院博士生項詩童和青年研究員賈天野為該論文共同第一作者。劍橋大學、復旦大學特聘教授Trevor W. Robbins，復旦大學賈天野青年研究員和馮建峰教授為該論文共同通訊作者。劍橋大學、復旦大學特聘教授Trevor W. Robbins，Barbara J. Sahakian，復旦大學Gunter Schumann特聘教授、馮建峰教授為本文做出同等貢獻。

馮建峰，國家高層次引進人才，現任復旦大學類腦智能科學與技術研究院、大數據學院院長，上海數學中心首席教授，英國華威大學計算機系教授。長期致力于數學、腦科學和計算機科學的交叉融合研究，推動計算腦科學及其應用領域的發展。主要研究貢獻包括：在精神疾病研究方向，提出并論證抑郁癥“獎懲環路失衡”神經機制，通過大數據挖掘驗證精神分裂的語言起源假說；在計算神經科學方向，發展了全腦數字孿生腦模型和MNN數學理論；在人工智能方向，發展了多種新型神經網絡結構和算法等。共發表三百多篇學術文章，部分成果以通訊作者發表在Nature子刊、Science子刊、JAMA Psychiatry、IEEE TPAMI、Brain、PNAS和PRL等。2011年獲英國皇家學會沃夫森研究功勛獎（首位華人），2019年作為三十年來的首位華人受邀在劍橋大學做Paykel Lecture年度冠名講座。

賈天野，復旦大學物理學學士，英國伯明翰大學計算生物學博士，英國倫敦國王學院精神病學、心理學、神經科學研究所博士后。現任復旦大學類腦智能科學與技術研究院青年研究員，博士生導師。國家自然科學基金優秀青年基金獲得者，上海市浦江人才學者。長期從事人類行為及精神障礙的神經生物學機理交叉研究，特別是基于大樣本影像遺傳學數據對人類行為及精神障礙的神經生物學機理進行探索。已發表SCI論文40余篇，其中以第一作者及通訊作者身份在 Nature Medicine、Nature Human Behaviour、Nature Communications、PNAS、Science AdvancesMolecular PsychiatryBiological Psychiatry 及J AACAP 等相關領域頂級期刊上發表論文多篇。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40079-2